• Table 1.1 透析膜的選擇
  • Efficiency
    • Low: K₀A urea <500 mL/min
    • High: K₀A urea >600 mL/min
  • Flux
    • Low: Kᵦ₂₋MG<10 mL/min或K_UF≤12 mL/h/mm Hg
    • Medium: Kᵦ₂₋MG 10-20 mL/min
    • High: Kᵦ₂₋MG>20 mL/min or K_UF>12 mL/h/mm Hg
    • Super high: Kᵦ₂₋MG>50 mL/min, cutoff高至65 kDa
  • High performance: 指的是高生物相容、高吸附性、清除溶質的cutoff很高的透析膜
• 固定fiber的元件叫potting compound (比如polyurethrane), 包覆最外的叫housing material (比如polypropylene或polycarbonate)

SOLUTE AND WATER TRANSPORT ACROSS A DIALYSIS MEMBRANE

Solute Classification by Molecular Weight

• Table 1.2 臨床上重要溶質的分子量
• 小分子物質: <500 Da, 含膽固醇及大部份的維它命
• 中分子物質: 500 Da ~ 15kDa, 含β₂-MG, cystatin C, vitamin B₁₂, inulin, Hb, myoglobin, bilirubin
• 大分子物質: > 15 kDa, 含albumin, Ig, light chains, ferritin

Diffusion

• Fick’s first law of diffusion: 擴散速率和膜面積及濃度差成正比, 和膜厚度成反比
  • 特定膜的厚度及面積都是固定,因此特定分子的擴散速率可寫成K₀∙A∙∆C
  • K₀為特定分子的mass transfer coefficient, 在AK會選urea
  • A為表面積, ∆C則為兩端溶質的濃度差
  • K₀∙A簡寫為K₀A, 這是每個AK內在的一個參數, 此參數的數學意義, 是當血液流速(Q_B)及透析液流速(Q_D)都拉到無限大時, 此時的urea clearance就會無限逼進K₀A
• 影響擴散的因子有: Q_B, Q_D, 膜表面積及厚度, 溫度
• Q_B通常小於Q_D, 因此QB的變動對清除率影響較大
  • 當Q_B=400 mL/min時, 將Q_D拉到超過600 mL/min以上之後, 效益並不大

Convection

• Solute被液體拖著走, 此機轉叫solvent drag
• 某溶質的convective clearance由該溶質的sieving coefficient乘上UF的flow (Q_F)
• Sieving coefficient為溶質能成功穿過膜(被篩選出來)的比例
• 要加強convective clearance, 則∆P要大、血液黏滯性要高(高Hct)、Q_B要快(>300 mL/min)、hollow fiber的纖維管徑要細

Adsorption

• AK一接觸血液, 會迅速被高分子量蛋白(albumin, globulin, fibrinogen)附著在膜的血液側, 形成secondary membrane
• Secondary membrane才是接下來adsorption主要發生的場所, 被吸附的主要是低分子量蛋白(β₂-MG, cytokines, anaphylatoxins)
• 合成膜的吸附效果較好, 主因是材質較疏水且孔洞較多

Clearance

• Solute clearance由diffusive+convective+adsorptive決定
• 算法為溶質的移除速率÷溶質濃度，單位為體積/時間

Membrane Efficiency

• 用K₀A_urea來表示
• 每一個人工腎臟都有其獨特的K₀A (好比CPU的時脈)
• Kt/V裡的K，是由以下變數決定：K₀A, Q_B, Q_D, 溫度, Hct，當公式裡的Q_B和Q_D趨近無限大時, K會逼進K₀A。(K₀A的數值會被寫在每個人工腎臟的仿單上)

Membrane Flux

• Flux: 對中分子物質的穿透力, 最常用β₂-MG來表示 (其次用B₁₂或inulin)
• Flux和cutoff的字眼一般可交換使用
• 除了用穿透力(SC)外, 還可用K_UF來表示 (K_UF越大, flux越高)

Internal Filtration and Backfiltration

• 這個現象指的是水會在血液端及透析液端之間來回跑 (超過濾之總量大於淨量)
  • 尤見於high flux AK搭配high UF

ASAIO Journal. 58(5): 514-521, September/October 2012

• 上圖,如同生物countercurrent的機轉,雖然來回net UF為balance,但仍達到了溶質交換的效果
• 一般估計4小時的HD裡,IF/BF的量有6-8升 (Q_B越高, IF/BF的量就越大)
• 運用這個現象的技術叫iHDF(專門設計的AK),不用外加補充液就有HF效果

Dialysis Membrane Biocompatibility

• 不相容引起: 免疫及凝血反應
• 最不相容者: unmodified cellulose, 自2006年下市

CLASSIFICATION OF DIALYSIS MEMBRANES

• 兩種AK, 面對不同的分類法, 有時是同類有時會是異類 (目前針對AK分類並無準則)
• 表1.3 美國常用AK

Classification of Dialysis Membranes by Geometry, Design, and Structure

• Coil Dialyzers – 擴散阻力最大
• Parallel-Plate Dialyzers – 阻力較低
• Hollow-Fiber Dialyzers – 阻力最低。依剖面構造可分成對稱或非對稱(孔洞密度內外層有差); 非對稱AK主要是人工膜, 可以減少blood-dialysate之間流量的mismatch (比如AK某局部血流高但透析液流低,造成效率變差)

Classification of Dialysis Membranes by Chemical Composition/Material

• 1970年代聚合物製成的膜量產上市, 造成的影響是透析的時間越縮越短 (因效率變好)

Unmodified or Standard Cellulose

• 自19世紀開始用, 對稱,親水,膜薄(6-15 µm), low flux (K_UF< 10 mL/h/mm Hg)

Regenerated Cellulose

• 化學上unmodified,但物理上的性質被改變(更能承受壓力), 比如Cuprophan, 其為世界上第一個商業化量產的AK (1966年)

Modified Cellulose

Substituted Cellulose

• Cellulose上親水的-OH基被取代(如acetate),造成疏水性上升且生物相容性改善, porosity同時也會上升; Baxter的CTA膜是最具生物相容性的纖維素膜, 相容程度可比polysulfone

Semisynthetic Cellulose

• -OH基被更大的分子團取代
• Hemophan是由diethylaminoethyl (DEAE)來取代,既有unmodified cellulose的high efficiency,又可客製化為low or high flux
• 也可再結合其它陰離子, 比如heparin及phosphate (較不易凝固, 對磷清除率優於傳統cellulose,和synthetic相當)
• 其它例子有benzyl-modified cellulose (SMC), polyethylene glycol-grafted cellulose (AM-BIO), vitamin E (Excebrane)

Noncellulosic Synthetic

• 通常是共聚物(兩種以上的聚合物), 因此若只看主要成分去分類, 會有困擾及誤導
• 第一個產品是AN69, 1970早期上市, 成份為acrylonitrite及sodium methallyl sulfonate; 產品開發目的就是為了high flux及HDF
• 最具代表性的就是polysulfone
• 其它: polyarylethersulfone (PAES) or polyethersulfone, polyacrylonitrile (PAN), polycarbonate, polyamide, PMMA, poly(vinyl alcohol-co-ethylene) (EVOH)
• 性質: 較厚(≥35µm), 對稱(AN69, PMMA)或非對稱(polysulfone, polyamide)皆可, 有的材質會再加入polyvinylpyrrolidone以增加親水性並且提升porosity

Bioactive Membranes

• 膜表面裹有生物活性分子,比如heparin或vitamin E, 膜本身可為cellulose或synthetic

Classification of Dialysis Membranes by Flux and Water Ultrafiltration Coefficient

Low-Flux Membranes

• HEMO定義: β₂-MG clearance < 10 mL/min
• FDA定義: KUF ≤ 12 mL/h/mm Hg

High-Flux Membranes

• HEMO定義: β₂-MG clearance > 20 mL/min且K_UF > 14 mL/h/mm Hg
• FDA定義: K_UF > 12 mL/h/mm Hg

Super High-Flux or High-Cutoff Membranes

• 可清除中分子量物質或低分子量蛋白質
• Cutoff可高達65,000 Da

• 日本根據給付需要,對透析器的以β₂-MG的清除率(Q_B=200, Q_D=500, Q_F=10; mL/min)做分類
  • Type I: <10
  • Type II: ≥10, <30
  • Type III: ≥30, <50
  • Type IV: ≥50, <70
  • Type V: ≥70

Classification of Dialysis Membranes by Efficiency

• K₀A< 500 mL/min叫low efficiency; K₀A > 600 mL/min叫high efficiency
• 一般膜面積在1.5 m²以上的,都是high efficiency

Classification of Dialysis Membranes by Performance

• Performance綜合了solute clearance及biocompatibility來做評比
• 精神: 要能洗出中分子, 有效用於HDF, 不能洗出albumin, 吸附能力佳, 生物相容
• 日本定義HPM (high performance membrane): albumin loss < 3 g (Q_B 200, Q_D 500)

FACTORS INFLUENCING CHOICE OF MEMBRANE AND COMPARISON OF CLINICAL OUTCOMES

Geometric Design

• IDH發生率: coil > parallel-plate
• Post-HD thrombocytopenia: parallel-plate > hollow-fiber
• Biocompatibility: parallel和hollow沒差別

Membrane Biocompatibility

• 不相容造成的問題: 1. 慢性發炎 2. 易凝固 3. EPO抗性 4. 營養不良 5. 加速CVD 6. DRA

Inflammation

• HD主要活化alternative pathway, 終產物為anaphylatoxins (C3a, C4a, C5a)
• HD的前半小時會有transient granulocytopenia (by C5a)
• First-use syndrome也是complement activation所引起
• 除了膜材質外, 水的潔淨度也和發炎有關
• ETO (polyurethane potting的AK, 在出廠前的消毒藥劑)是first-use syndrome的其中一個原因,為anaphylactoid reaction
• Reuse的消毒藥劑formaldehyde的殘留,也會造成hypersensitivity reactions
• Tubing的silicone聚合物漏出至人體內(因blood pump擠壓造成), 會造成hepatitis, granuloma, hypercalcemia
• 有報告過polysulfone造成hypersensitivity，每次洗都發燒

Thrombogenicity

• Secondary membrane對免疫活化及凝固,占有重要角色; 但也有人認為biofilms在某些狀況會抑制補體活化
• 凝固性來自secondary membrane內的fibrinogen
• 目前沒有任何的AK可以完全避免掉thrombogenecity
• 親水材質促進補體活化; 疏水材質促進凝血 (因此cellulose類AK較不易有clot)
• 服用ACEIs者,用帶負帶的膜(比如AN69)做HD時,會發生hypersensitivity
  • 發生在透析前幾分鐘; 負電膜結合factor XII,最後形成bradykinin
  • ACEi因為也抑制了kininase II, 因此變成bradykinin濃度大爆發
  • AN69-ST為修正版的膜, 在原本的膜coating上polyethylenimine,可預防此一併發症

Composition/Material

• 義大利追蹤5年的前瞻性研究發現,cellulose膜比middle及high flux的生物相容膜,預後要更差 (Chappini MG, 2004)
• 早年研究則發現, Cuprophane比AN69要有更多的cystic bone lesions及bone amyloidosis
• Cochrane 2005: 比較cellulose及合成膜, 死亡率或透析併發症沒差, 合成膜的albumin(無關flux)及lipid profile(只見於high-flux)較佳, cellulose的URR則較佳; β₂-MG則無結論

Flux

• β₂-MG為中分子物質(MMW solute)、小分子蛋白(LMWP), 沉積在關節,骨頭及腸胃viscera
• 目前未能證實增加β₂-MG清除是否能改善生存
• 移除磷: HDF > high-flux HD > low-flux HD
• Review發現, 目前無證據顯示high-flux能改善對EPO的反應
• Single center回顧發現, 從low-flux換到high-flux, M&M及carpal tunnel syndrome的risk都下降
• HEMO study: primary analysis發現flux和survival及morbidity無關; secondary analysis則發現high-flux可能可減少CV死亡; 而在女性及透析>3.7年的族群high-flux有較佳存活
• MPO study: high-flux無生存優勢; Alb≤4及DM者則可能有生存優勢
• Cochrane 2012: Flux不影響mortality或住院, 但可減少17%的CV mortality
• Single center review: 發現, OL-HDF和high-flux HD相比, albumin/EPO/BMD都沒差, 但HDF的mortality有較低的趨勢
• Multi-center RCT: OL-HDF可改善死亡, NNT=8
• Turkish OL-HDF study: OL-HDF無法改善死亡, 但subgroup analysis發現, dose>17.4 L者, 存活較佳
• EBPG guideline (2007): AK建議用high-flux synthetic

Effect on Residual Kidney Function

• 關於膜對RKF的影響, 有1個研究說有差, 另有2個研究說沒差

Nutritional Status and Protein Loss

• Biocompatible或middle- or high-flux的membranes, 可改善營養狀態
• EVAL vs PMMA, 前者可改善營養指標
• 用polysulfone膜做predilution OL-HDF, 也可改善營養

Membrane Bioactivity

• 無研究顯示有生存優勢

Vitamin E

• 日本multi-center RCT: 無法改善EPO index
• Meta-analysis (2015): 可減少ERI (每週總ESA除Hb), 但無法改善貧血、營養、血脂或動脈粥狀硬化

Heparin

• HepZero study: Gambro Evodial® vs saline flush, 沒較好也沒較差

Sterilization Methods

• AK出廠前的消毒模式, 不影響小分子清除, 但vitamin B₁₂的清除會改變(因膜縮小的原故)
• 蒸氣消毒比起ETO的生物相容性更好
• 針對super high-flux, 有消毒比沒消毒的solute clearance較佳
• 用electron beam消毒的AK, 病人透析發生血小板低下的OR為3.57
• AK用蒸氣消毒, 比起用gamma ray或ETO, 內皮細胞viability較佳且lipid peroxidation較少

Dialysis Membrane Reuse

• 美國reuse在1997年達高峰後逐年下降, 歐洲和日本則是沒在reuse
• 用formaldehyde再處理cellulose AK, 補體活化及neutropenia會下降
• 用bleach去處理cellulose AK, 則因為會把C3b洗掉, 因此AK再reuse還是會出現first-use syndrome
• 2012 Review: reuse與否和存活無關
• 直到最近都有爆發因reuse造成的群體感染或對化學藥劑之群體不良反應

Environmental Considerations

• 1997年的估計, 單次使用的AK造成了772-818萬公斤的垃圾

CONCLUSIONS

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