原文

• 傳統觀念: 1st stage of DKD為glomerular hyperfiltration, 這代表的是whole-kidney GFR超量 (定義: > 135 mL/min)
  • T1DM盛行率為10-67%, GFR平均增加27%
  • T2DM盛行率為6-73%, GFR平均增加16%
  • GFR正常時, 可能已失去很多nephron了 (autopsy-proved)

DEFINITION AND MEASUREMENT

“Whole Kidney” Hyperfiltration

• >130-140 mL/min/1.73m², 為2 SD above
• 精準定義很受限,不準確因素太多了; inulin或sinistrin還是gold standard

“Single Nephron” Hyperfiltration

• 用filtration fraction來定義hyperfiltration (≥17.7%±62.8% )
  • 支持: T1DM的青少年, FF為24%, 對比control為17%
• FF = ERPF/GFR
• 在人類,FF是最接近intra-glomerular pressure的surrogate marker
• High protein diet stress test: 診斷用途仍不確定

PATHOGENESIS OF HYPERFILTRATION IN DIABETES

• 複雜; 主要角色為高血糖及胰島素異常, 尤其在糖尿病前期
• T1DM strict control可將GFR從149降到129 mL/min/1.73m²

Ultrastructural Changes

• DM早期kidney變大, 來自nephron enlarment, 尤其是proximal tubule hypertrophy
  • 最直接的解釋為hyperglycemia引起各種cytokines及growth factors所導致
  • 除以上外, obesity也被報過為nephronmegaly的獨立因子
• Hypertrophy和hyperfiltration可能互為因果,很難分析 (動物研究: 先hypertrophy再hyperfiltration)
• Tubular growth其可逆性很慢, 因此一旦有hypertrophy就可造成sustained hyperfiltration

Vascular Theory

• 理論: vasoactive humoral hormone失衡, 造成pre- and postglomerular arterioles失調, 造成hyperfiltration
• 整理在圖3
  • ↓ afferent resistance: NO, COX-2, kallikrein-kinins, ANP, angiotensin(1-7), hyperinsulinemia, inhibition of TGF
  • ↑efferent resistance: angiotensin-II, TXA₂, ET-1 via ETA receptor, ROS
• GH及IGF-1透過增加total renal blood flow去增加filtration,無關single nephron
• Glucagon及vasopressin則是影響TGF (造成TAL的Na⁺再吸收增加,而抑制TGF)
• High protein diet後, NO/COX-2/AII會增加
• Proximal tubule對glucose及aa的再吸收增加(coupled with Na⁺), 則是會抑制TGF

Tubular Theory

• 理論: ↑ proximal Na-glucose reabsorption→tubular growth and ↑ NHE3 and SGLTs→inhibition of TGF→↓afferent resistance
• 肥胖也可能透過IAP升高及perirenal fat去壓迫thin loop of Henle, 造成↑ sodium reabsorption
• Tubular hypertrophy/hyperplasia及hyper-reabsorption會降低intratubular pressure, 進而促進filtration

CLINICAL SIGNIFICANCE OF HYPERFILTRATION IN DIABETES

• Hyperfiltration不足以解釋一切, 因為kidney donor的ESRD risk極低

Whole-Kidney Hyperfiltration and Renal End Points: Observational Studies

• 整體而言, 觀察型研究支持whole-kidney hypertiltration會contribute DKD的發生及progression (T1DM證據大於T2DM)
• 但目前仍缺乏prospective intervention trial去證實

Single-Nephron Hyperfiltration and Renal End Points: RAS Blockade Trials

• 就是我們過去熟知的RAAS blockade, 有著降壓之外的renoprotection效果
• Intraglomerular pressure及UAE互相影響, 而RAAS blockade又同時降低此二者, 因此這兩個因子哪一個對造成CKD progression的成份較重, 目前仍未知

Postprandial Hyperfiltration and Renal End Points: speculative Studies

• 能否做為intervention target, 仍未知

CURRENT AND EMERGING TREATMENT OPTIONS

Antihyperglycemic Drugs

• 這裡要提的是降血糖外的獨立影響

SGLT2 Inhibitors

• 可降低single nephron hyperfiltration
• 在EMPA-REG OUTCOME trial, 治療組一開始eGFR下降更多,但long-term的eGFR反而會高過placebo

GLP-1–Based Therapies

• 看起來是針對有hyperfiltration的病人, 有降低GFR的效果
• 推測原理: GLP-1抑制NHE3→↓proximal sodium reabsorption→↓TGF
• 都是短期研究

Thiazolidinediones

• 有一個研究觀察到TZD可降低GFR及FF
• 解釋: efferent vasodilatation by ↑NO, TGF signaling restoration

Insulin

• 在fasting時, insulin可能增加GFR或ERPF (視insulin sensitivity)
• 在T2DM有macroglubinuria者, fasting lispro可blunt postprandial的GFR及RPF增加(但RI不行)
  • 可能機轉: 抑制IGF-1 dependent的renal vasodilation

Glucagon Receptor Antagonists

• Hyperglucagonemia和hyperglycemia及DM的hyperfiltration有關
• 目前仍在研究中

Nonantihyperglycemic Interventions

Nutritional “Therapy”

• OmniHeart study: high protein diet增加fasting eGFR達4 mL/min/1.73m²
• Guideline建議DM病人每天Na⁺ intake < 2000 mg
• 可能要避免太高蛋白飲食, 造成renal hyperfiltration

Weight Loss

• 許多(非全部)研究發現, obese non-DM者並無hyperfiltration
  • 這是校正BSA後的結論, 但若從nephron endowment的原理來想, 校正BSA或許不恰當
• Bariatric surgery的經驗, 看起來是有renoprotection的效果

Diuretics

• Acetazolamide在T1DM會減少hyperfiltration
• Loop及thiazide diuretics不影響TGF
• MR receptor則是透過增加TGF sensitivity,去降低eGFR

Endothelin-A Receptor Antagonists

• 在T2DM有降蛋白尿效果, eGFR在停藥後則是會回升

CONCLUDING REMARKS

• 本文提的大部份東西,仍需進一步研究