The PHD-HIF pathway regulates EPO production

The PHD-HIF oxygen-sensing pathway

  • HIF為transciption factor
    • Heterodimer, α+β, 有3種α及1種β
    • 結合到hypoxia response element
  • HIF-α為持續表現, 其transcriptional activity由分解速率決定
    • 在正常氧氣環境下, oxygen-dependent HIF-α之分解由3個oxygenase決定, 其為PHD1, PHD2及PHD3
    • PHD使用氧分子去hydroxylate HIF-α
    • 被hydroxylate的HIF-α會被VHL-E3 ubiquitin辨認到並被proteosome分解
    • 在缺氧環境下, HIF-α就不會接受hydroxylation, 因此HIF-α可抵達細胞核內, 和HIF-β結合, 並啟動hypoxia response element

EPO production in healthy kidney

  • EPO主要在peritubular interstitial fibroblast製造
  • EPO的基因表現由HIF調控
  • HIF-1α表現在tubular and glomerular epithelial cells及papillary interstitial cells
  • HIF-2α表現在endothelial cells及fibroblast, 且是受缺氧刺激才會表現
  • 在三個PHD裡, PHD2主要調控HIF-2α

EPO production in the injured kidney

  • Fibroblast變成myofibroblast後, 失去製造EPO的能力
  • 然而, 在EPO-producing cells去抑制PHD基因, 則可重建細胞製造EPO的能力

PHD inhibitors and iron metabolism

  • Hepcidin由肝臟製造, 功能為回收細胞表面之ferroprotein (不讓鐵從細胞內釋出來)
    • CKD的hepcidin升高, 會讓腸道對鐵吸收不良
  • Hypoxia及anemia會抑制hepcidin的製造
  • PHD inhibitors會顯著降低hepcidin, 但機轉仍不是十分確定
  • HIF-1會upregulates transferrin, ceruloplasmin及transferrin receptor 1
  • HIF-2在調節iron uptake則很重要

Pleiotropic effects of PHD inhiitors

  • 前面講的PHD-HIF pathway牽涉到erythropoiesis及鐵代謝
  • 其它作用: metabolism, angiogenesis, cell proliferation and survival
  • 保護器官不受ischemic injury, 可能對stroke, MI或腎移植有幫助
  • 也可能對抗肥胖及代謝疾病

Potential disadvantages of PHD inhibitors

  • 最應擔心: tumor-promoting effects
  • HIF過度表現, 和腫瘤侵犯有相關
    • 但基礎及臨床證據並無一致結論
  • HIF的活化可能造成肺高壓
  • 可能要擔心diabetic retinopathy
  • PHD inhibitors對CKD progression的影響, 並無一致結論
  • 總之, 有很多擔心, 但preclinical data仍不足

Clinical assessment of PHD inhibitors

  • 至今有6種小分子PHD inhibitors, phase II顯示dose-dependent effect
  • 新藥比起ESAs的優點:
    • 製程較便宜
    • 可口服
    • 刺激EPO合成及Hb上升的過程更為生理
  • 目前仍缺乏長期資料

PHD inhibitors in clinical trials

  • Roxadustat, molidustat, daprodustat, vadadustat
    • 這四種藥通過phase II, 進入phase III
  • 臨床試驗對象包含未透析之CKD以及ESRD

Future perspective of PHD inhibitors

  • 研究追蹤期間偏短, 需要更長期的資料
  • 目前對於心血管疾病的影響仍未知

Conclusion

 

 2017 Aug;92(2):306-312.